Юридический и почтовый адрес организации-издателя: САФУ, редакция «Журнала медико-биологических исследований», наб. Северной Двины, 17, г. Архангельск, Россия, 163002
Местонахождение: редакция «Журнала медико-биологических исследований», наб. Северной Двины, 17, ауд. 1336, г. Архангельск

Тел: (818-2) 21-61-21 
Сайт: http://medbio.narfu.ru/
e-mail: vestnik_med@narfu.ru
            vestnik@narfu.ru

о журнале

Окситоцин: синтез, выделение, метаболизм и регуляция этих процессов (обзор). С. 270–283

Версия для печати

Рубрика: Физиология

УДК

612.1/.8

Сведения об авторах

В.И. Циркин*/**, С.И. Трухина*, А.Н. Трухин*
*Вятский государственный университет (г. Киров)
**Казанский государственный медицинский университет (Республика Татарстан, г. Казань)
Ответственный за переписку: Циркин Виктор Иванович, адрес: 610000, г. Киров, ул. Московская, д. 36; e-mail: tsirkin@list.ru

Аннотация

Современными учеными получены новые данные о физиологических эффектах окситоцина, его роли в развитии «социального мозга», в формировании просоциального поведения, а также о причастности дефицита окситоцина к патогенезу аутизма, шизофрении, тревожности и других состояний. В связи с этим в статье представлены сведения, касающиеся синтеза окситоцина в ЦНС и за ее пределами, в т. ч. в женской и мужской репродуктивной системе, в сердечно-сосудистой и пищеварительной системах. Обобщены данные о регуляции синтеза окситоцина в ЦНС и на периферии, в т. ч. о роли эстрадиола, прогестерона, тестостерона, глюкокортикоидов, три- и тетрайодтиронинов. Рассмотрен вопрос о регуляции выделения окситоцина в ЦНС, в частности о ключевой роли в этом процессе таких белков, как CD38/АДФ-рибозилциклаза и CD157, участвующих в образовании циклической АДФ-рибозы. Выполняя роль вторичного посредника, цАДФ-рибоза способствует активации Са-канала TRPM2 (transient receptor potential cation channel member 2), или меластатин-связанного канала, с участием которого ионы Са2+ выходят из эндоплазматического ретикулюма и тем самым индуцируют выделение окситоцина. Дефицит белков CD38, CD157 и TRPM2, вероятно, имеет отношение к формированию аутизма и других психических нарушений. Отмечено, что выделение окситоцина в нейронах ЦНС ингибируется глюкокортикоидами, катехоламинами (при активации бета-адренорецепторов), оксидом азота, ГАМК, а также тестостероном и повышается под влиянием эстрогенов, серотонина, окситоцина (ауторегуляция) и наркотика «экстази». Приведены сведения о метаболизме окситоцина, в т. ч. об участии в этом процессе окситоциназы.

Ключевые слова

окситоцин, эстрогены, прогестерон, тестостерон, глюкокортикоиды, циклическая АДФ-рибоза, CD38/АДФ-рибозилциклаза, CD157
Скачать статью (pdf, 2MB )

Список литературы

1. Dale H.H. The Action of Extracts of the Pituitary Body // Biochem. J. 1909. Vol. 4, № 9. Р. 427–447. [PMID: 16742120; PMCID: PMC: 1276314; DOI: 10.1042/bj0040427]
2. Григорьева М.Е., Голубева М.Г. Окситоцин: строение, синтез, рецепторы и основные эффекты // Нейрохимия. 2010. Т. 27, № 2. С. 93–101.
3. Du Vigneaud V., Ressler C., Trippett S. The Sequence of Amino Acids in Oxytocin, with a Proposal for the Structure of Oxytocin // J. Biol. Chem. 1953. Vol. 205, № 2. Р. 949–957. [PMID: 13129273]
4. Arrowsmith S., Wray S. Oxytocin: Its Mechanism of Action and Receptor Signalling in the Myometrium // J. Neuroendocrinol. 2014. Vol. 26, № 6. Р. 356–369. [PMID: 24888645 DOI: 10.1111/jne.12154]
5. Циркин В.И., Дворянский С.А. Сократительная деятельность матки (механизмы регуляции). Киров: КГМИ, 1997. 270 с.
6. Чернышева М.П., Ноздрачев А.Д. Нонапептид окситоцин: соматические и висцеральные функции при некоторых психопатологиях // Психофармакология и биол. наркология. 2009. Т. 9, вып. 3–4. С. 2574–2590.
7. Vrachnis N., Malamas F.M., Sifakis S., Deligeoroglou E., Iliodromiti Z. The Oxytocin-Oxytocin Receptor System and Its Antagonists as Tocolytic Agents // Int. J. Endocrinol. 2011. Vol. 2011. Аrt. № 350546. [PMID: 22190926; PMCID: PMC: 3235456; DOI: 10.1155/2011/350546]
8. Szukiewicz D., Bilska A., Mittal T.K., Stangret A., Wejman J., Szewczyk G., Pyzlak M., Zamlynski J. Myometrial Contractility Influences Oxytocin Receptor (OXTR) Expression in Term Trophoblast Cells Obtained from the Maternal Surface of the Human Placenta // BMC Pregnancy Childbirth. 2015. Vol. 15. Art. № 220. [PMID: 26377392; DOI: 10.1186/s12884-015-0656-3]
9. Zeeman G.G., Khan-Dawood F.S., Dawood M.Y. Oxytocin and Its Receptor in Pregnancy and Parturition: Current Concepts and Clinical Implications // Obstet. Gynecol. 1997. Vol. 89, № 5, Pt. 2. P. 873–883. [PMID: 9166360; DOI: 10.1016/s0029-7844(97)00056-2]
10. Lopatina O., Inzhutova A., Salmina A.B., Higashida H. The Roles of Oxytocin and CD38 in Social or Parental Behaviors // Front. Neurosci. 2013. Vol. 6. Аrt. № 182. [PMID: 23335873; DOI: 10.3389/fnins.2012.00182]
11. Gimpl G., Fahrenholz F. The Oxytocin Receptor System: Structure, Function, and Regulation // Physiol. Rev. 2001. Vol. 81, № 2. P. 629–683. [PMID: 11274341; DOI: 10.1152/physrev.2001.81.2.629]
12. Yamashita K., Kitano T. Molecular Evolution of the Oxytocin-Oxytocin Receptor System in Eutherians // Mol. Phylogenet. Evol. 2013. Vol. 67, № 2. Р. 520–528. [PMID: 23485918; DOI: 10.1016/j.ympev.2013.02.017]
13. Zingg H.H., Rozen F., Breton C., Larcher A., Neculcea J., Chu K., Russo C., Arslan A. Gonadal Steroid Regulation of Oxytocin and Oxytocin Receptor Gene Expression // Adv. Exp. Med. Biol. 1995. Vol. 395. P. 395–404. [PMID: 8713994]
14. Тепляшина Е.А., Лопатина О.Л., Екимова М.В., Пожиленкова Е.А., Салмина А.Б. Роль окситоцина и окситоциновых рецепторов в регуляции репродуктивных функций и фолликулогенеза // Сиб. мед. журн. 2013. № 8. С. 21–26.
15. Hoge E.A., Lawson E.A., Metcalf C.A., Keshaviah A., Zak P.J., Pollack M.H., Simon N.M. Plasma Oxytocin Immunoreactive Products and Response to Trust in Patients with Social Anxiety Disorder // Depress. Anxiety. 2012. Vol. 29, № 11. Р. 924–930. [PMID: 22807189; PMCID: PMC: 3751166; DOI: 10.1002/da.21973]
16. Thackare H., Nicholson H.D., Whittington K. Oxytocin – Its Role in Male Reproduction and New Potentia Therapeutic Uses // Hum. Reprod. Update. 2006. Vol. 12, № 4. Р. 437–448. [PMID: 16436468; DOI: 10.1093/humupd/ dmk002]
17. Thompson M.R., Callaghan P.D., Hunt G.E., Cornish J.L., McGregor I.S. A Role for Oxytocin and 5-HT(1A) Receptors in the Prosocial Effects of 3,4 Methylenedioxymethamphetamine (“Ecstasy”) // Neuroscience. 2007. Vol. 146, № 2. Р. 509–514. [PMID: 17383105; DOI: 10.1016/j.neuroscience.2007.02.032]
18. Parrott A.C. Oxytocin, Cortisol and 3,4-Methylenedioxymethamphetamine: Neurohormonal Aspects of Recreational ‘Ecstasy’ // Behav. Pharmacol. 2016. Vol. 27, № 8. Р. 649–658. [PMID: 27681116; DOI: 10.1097/ FBP.0000000000000262]
19. Higashida H., Bowden S.E., Yokoyama S., Salmina A., Hashii M., Hoshi N., Zhang J.S., Knijnik R., Noda M., Zhong Z.G., Jin D., Higashida K., Takeda H., Akita T., Kuba K., Yamagishi S., Shimizu N., Takasawa S., Okamoto H., Robbins J. Overexpression of Human CD38/ADP-Ribosyl Cyclase Enhances Acetylcholine-Induced Ca2+ Signalling in Rodent NG108-15 Neuroblastoma Cells // Neurosci. Res. 2007. Vol. 57, № 3. Р. 339–346. [PMID: 17173996; DOI: 10.1016/j.neures.2006.11.008]
20. Lee H.C. Cyclic ADP-Ribose and NAADP: Fraternal Twin Messengers for Calcium Signaling // Sci. China Life Sci. 2011. Vol. 54, № 8. Р. 699–711. [PMID: 21786193; DOI: 10.1007/s11427-011-4197-3]
21. Салмина А.Б., Комлева Ю.К., Кувачева Н.В., Лопатина О.Л., Инжутова А.И., Черепанов С.М., Яузина Н.А., Морозова Г.А., Малиновская Н.А., Пожиленкова Е.А., Моргун А.В., Таранушенко Т.Е., Петрова М.М. Молекулярные механизмы нарушения развития мозга в пре- и неонатальном периоде // Вопр. соврем. педиатрии. 2012. Т. 11, № 6. С. 15–20.
22. Zhong J., Amina S., Liang M., Akther S., Yuhi T., Nishimura T., Tsuji C., Tsuji T., Liu H.X., Hashii M., Furuhara K., Yokoyama S., Yamamoto Y., Okamoto H., Zhao Y.J., Lee H.C., Tominaga M., Lopatina O., Higashida H. Cyclic ADPRibose and Heat Regulate Oxytocin Release via CD38 and TRPM2 in the Hypothalamus During Social or Psychological Stress in Mice // Front. Neurosci. 2016. Vol. 10. Аrt. № 304. [PMID: 27499729; DOI: 10.3389/fnins.2016.00304]
23. Deaglio S., Mallone R., Baj G., Arnulfo A., Surico N., Dianzani U., Mehta K., Malavasi F. CD38/CD31, a Receptor/Ligand System Ruling Adhesion and Signaling in Human Leukocytes // Chem. Immunol. 2000. Vol. 75. P. 99–120. [PMID: 10851781]
24. Салмина А.Б., Окунева О.С., Малиновская Н.А., Таранушенко Т.Е., Моргун А.В., Манторова Н.С., Михуткина С.В. НАД+-зависимые механизмы нарушения жизнеспособности клеток головного мозга в остром периоде гипоксически-ишемического перинатального поражения // Нейрохимия. 2008. Т. 25, № 3. C. 247–254.
25. Успенская Ю.А., Горина Я.В., Лопатина О.Л., Оловянникова Р.Я., Ендржеевская-Шурыгина В.Ю., Труфанова Л.В., Салмина А.Б. Миндалина головного мозга: контроль эмоций и особенности метаболизма глюкозы // Успехи физиол. наук. 2017. Т. 48, № 3. С. 45–55.
26. Higashida H., Hashii M., Yokoyama S., Hoshi N., Chen X.L., Egorova A., Noda M., Zhang J.S. Cyclic ADP-Ribose as a Second Messenger Revisited from a New Aspect of Signal Transduction from Receptors to ADP-Ribosyl Cyclase // Pharmacol. Ther. 2001. Vol. 90, № 2-3. Р. 283–296. [PMID: 11578661; DOI: 10.1016/s0163-7258(01)00142-5]
27. Perraud A.L., Fleig A., Dunn C.A., Bagley L.A., Launay P., Schmitz C., Stokes A.J., Zhu Q., Bessman M.J., Penner R., Kinet J.P., Scharenberg A.M. ADP-Ribose Gating of the Calcium-Permeable LTRPC2 Channel Revealed by Nudix Motif Homology // Nature. 2001. Vol. 411, № 6837. Р. 595–599. [PMID: 11385575; DOI: 10.1038/35079100]
28. Moos F., Freund-Mercier M.J., Guerné Y., Guerné J.M., Stoeckel M.E., Richard P. Release of Oxytocin and Vasopressin by Magnocellular Nuclei in vitro: Specific Facilitatory Effect of Oxytocin on Its Own Release // J. Endocrinol. 1984. Vol. 102, № 1. Р. 63–72. [PMID: 6539805; DOI: 10.1677/joe.0.1020063]
29. Moos F., Poulain D.A., Rodriguez F., Guerné Y., Vincent J.D., Richard P. Release of Oxytocin Within the Supraoptic Nucleus During the Milk Ejection Reflex in Rats // Exp. Brain Res. 1989. Vol. 76, № 3. Р. 593–602. [PMID: 2792248; DOI: 10.1007/bf00248916]
30. Ferguson J.K.W. A Study of the Motility of the Intact Uterus at Term // Surg. Gynecol. Obstet. 1941. Vol. 73, № 3. P. 359–366.
31. Richard P., Moos F., Freund-Mercier M.J. Central Effects of Oxytocin // Physiol. Rev. 1991. Vol. 71, № 2. Р. 331–370. [PMID: 1672455; DOI: 10.1152/physrev.1991.71.2.331]
32. Lambert R.C., Dayanithi G., Moos F.C., Richard P. A Rise in the Intracellular Ca2+ Concentration of Isolated Rat Supraoptic Cells in Response to Oxytocin // J. Physiol. 1994. Vol. 478, № 2. Р. 275–287. [PMID: 7525943; DOI: 10.1113/jphysiol.1994.sp020249]
33. Tasker J.G., Di S., Malcher-Lopes R. Minireview: Rapid Glucocorticoid Signaling via Membrane-Associated Receptors // Endocrinology. 2006. Vol. 147, № 12. Р. 5549–5556. [PMID: 16946006; DOI: 10.1210/en.20060981]
34. Di S., Tasker J.G. Rapid Synapse-Specific Regulation of Hypothalamic Magnocellular Neurons by Glucocorticoids // Prog. Brain Res. 2008. Vol. 170. Р. 379–388. [PMID: 18655897; DOI: 10.1016/S0079-6123(08)00431-7]
35. Scantamburlo G., Ansseau M., Legros J.J. Role of the Neurohypophysis in Psychological Stress // Encephale. 2001. Vol. 27, № 3. Р. 245–259. [PMID: 11488255]
36. Kirilov G., Lang R.E., Kraft K., Ganten D. The Effects of Orchidectomy and Testosterone Replacement Therapy on Plasma and Brain Oxytocin in Normal Rats // Acta Physiol. Pharmacol. Bulg. 1987. Vol. 13, № 2. Р. 30–35. [PMID: 3673599]
37. Hollander E., Novotny S., Hanratty M., Yaffe R., DeCaria C.M., Aronowitz B.R., Mosovich S. Oxytocin Infusion Reduces Repetitive Behaviors in Adults with Autistic and Asperger’s Disorders // Neuropsychopharmacology. 2003. Vol. 28, № 1. Р. 193–198. [PMID: 12496956; DOI: 10.1038/sj.npp.1300021]
38. Douglas A.J., Ludwig M. Quo vadis Neurohypophysial Hormone Research? // Experimental Physiology. 2000. Vol. 85S. Р. 267S–272S. [PMID: 10795931]
39. Neumann I.D., Maloumby R., Beiderbeck D.I., Lukas M., Landgraf R. Increased Brain and Plasma Oxytocin After Nasal and Peripheral Administration in Rats and Mice // Psychoneuroendocrinology. 2013. Vol. 38, № 10. Р. 1985–1993. [PMID: 23579082; DOI: 10.1016/j.psyneuen.2013.03.003]
40. Gordon I., Vander Wyk B.C., Bennett R.H., Cordeaux C., Lucas M.V., Eilbott J.A., Zagoory-Sharon O., Leckman J.F., Feldman R., Pelphrey K.A. Oxytocin Enhances Brain Function in Children with Autism // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2013. Vol. 110, № 52. Р. 20953–20958. [PMID: 24297883; DOI: 10.1073/pnas.1312857110]
41. Watanabe T., Abe O., Kuwabara H., Yahata N., Takano Y., Iwashiro N., Natsubori T., Aoki Y., Takao H., Kawakubo Y., Kamio Y., Kato N., Miyashita Y., Kasai K., Yamasue H. Mitigation of Sociocommunicational Deficits of Autism Through Oxytocin-Induced Recovery of Medial Prefrontal Activity: A Randomized Trial // JAMA Psychiatry. 2014. Vol. 71, № 2. Р. 166–175. [PMID: 24352377; DOI: 10.1001/jamapsychiatry.2013.3181]
42. Ring R.H., Schechter L.E., Leonard S.K., Dwyer J.M., Platt B.J., Graf R., Grauer S., Pulicicchio C., Resnick L., Rahman Z., Sukoff Rizzo S.J., Luo B., Beyer C.E., Logue S.F., Marquis K.L., Hughes Z.A., Rosenzweig-Lipson S. Receptor and Behavioral Pharmacology of WAY-267464, a Non-Peptide Oxytocin Receptor Agonist // Neuropharmacology. 2010. Vol. 58, № 1. Р. 69–77. [PMID: 19615387; DOI: 10.1016/j.neuropharm.2009.07.016]
43. Chibbar R., Miller F.D., Mitchell B.F. Synthesis of Oxytocin in Amnion, Chorion, and Decidua May Influence the Timing of Human Parturition // J. Clin. Invest. 1993. Vol. 91, № 1. Р. 185–192. [PMID: 8423217; PMCID: PMC: 330013; DOI: 10.1172/JCI116169]
44. Shojo H., Kaneko Y. Characterization and Expression of Oxytocin and the Oxytocin Receptor // Mol. Genet. Metab. 2000. Vol. 71, № 4. P. 552–558. [PMID: 11136546; DOI: 10.1006/mgme.2000.3094]
45. Blanks A.M., Vatish M., Allen M.J., Ladds G., de Wit N.C., Slater D.M., Thornton S. Paracrine Oxytocin and Estradiol Demonstrate a Spatial Increase in Human Intrauterine Tissues with Labor // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. Vol. 88, № 7. Р. 3392–3400. [PMID: 12843193; DOI: 10.1210/jc.2002-021212]
46. Friebe-Hoffmann U., Baston D.M., Hoffmann T.K., Chiao J.P., Rauk P.N. The Influence of Interleukin-1beta on Oxytocin Signalling in Primary Cells of Human Deciduas // Regul. Pept. 2007. Vol. 142, № 3. Р. 78–85. [PMID: 17428554; DOI: 10.1016/j.regpep.2007.01.012]
47. Edwards D., Good D.M., Granger S.E., Hollingsworth M., Robson A., Small R.C., Weston A.H. The Spasmogenic Action of Oxytocin in the Rat Uterus – Comparison with Other Agonists // Br. J. Pharmacol. 1986. Vol. 88, № 4. Р. 899–908. [PMID: 3742162; PMCID: PMC: 1917071; DOI: 10.1111/j.1476-5381.1986.tb16264.x]
48. Gutkowska J., Jankowski M., Lambert C., Mukaddam-Daher S., Zingg H.H., McCann S.M. Oxytocin Releases Atrial Natriuretic Peptide by Combining with Oxytocin Receptors in the Heart // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 1997. Vol. 94, № 21. Р. 11704–11709. [PMID: 9326674; PMCID: PMC: 23602; DOI: 10.1073/pnas.94.21.11704]
49. Jankowski M., Danalache B., Wang D., Bhat P., Hajjar F., Marcinkiewicz M., Paquin J., McCann S.M., Gutkowska J. Oxytocin in Cardiac Ontogeny // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2004. Vol. G101, № 35. Р. 13074–13079. [PMID: 15316117; DOI: 10.1073/pnas.0405324101]
50. Констатинова М.С., Наточин Ю.В. Гормоны нейрогипофиза вазопрессин и окситоцин // Физиология эндокринной системы. Л.: Наука, 1979. C. 90–119.
51. Mizutani S., Hayakawa H., Akiyama H., Sakura H., Yoshino M., Oya M., Kawashima Y. Simultaneous Determinations of Plasma Oxytocin and Serum Placental Leucine Aminopeptidase (P-LAP) During Late Pregnancy // Clin. Biochem. 1982. Vol. 15, № 3. Р. 141–145. [PMID: 7116622; DOI: 10.1016/s0009-9120(82)90582-3]
52. Голумб С.Б. Активность окситоциназы в крови при нормальной беременности и в родах // Вопр. охраны материнства и детства. 1976. Т. 21, № 7. С. 70–72.
53. Schumann K., Fährmann M., Schneider J. The Activity of L-Cysteine Aminopeptidase (Oxytocinase) During Premature Labour and Tocolytic Treatment (Author’s Transl.) // Geburtshilfe Frauenheilkd. 1977. Vol. 37, № 2. Р. 156–160. [PMID: 838265]
54. Roy A.C., Karim S.M. Review: Significance of the Inhibition by Prostaglandins and Cyclic GMP of Oxytocinase Activity in Human Pregnancy and Labour // Prostaglandins. 1983. Vol. 25, № 1. Р. 55–70. [PMID: 6302740; DOI: 10.1016/0090-6980(83)90135-1]
55. Blum M., Shabtay F., Halbrecht I. Relationship Between Postpartum Serum Oxytocinase Levels and Afterpains // Harefuah. 1975. Vol. 88, № 7. Р. 316. [PMID: 1132837]
56. Roy A.C., Yeang M., Karim S.M. Inhibition of Serum Oxytocinase Activity by Prostaglandins // Prostaglandins Med. 1981. Vol. 6, № 6. Р. 577–587. [PMID: 6267639; DOI: 10.1016/0161-4630(81)90119-1]
57. Rydén G., Sjöholm I. Half-Life of Oxytocin in Blood of Pregnant and Non-Pregnant Women // Acta Endocrinol. (Copenh.). 1969. Vol. 61, № 3. Р. 425–431. [PMID: 5820054; DOI: 10.1530/acta.0.0610425]
58. Gonser M. Labor Induction and Augmentation with Oxytocin: Pharmacokinetic Considerations // Arch. Gynecol. Obstet. 1995. Vol. 256, № 2. Р. 63–66. [PMID: 7611820; DOI: 10.1007/bf00634710]